V marčevski številki revije Lancet Oncology (IF 54,433; Lancet Oncol 2023; 24: e121–32) ste kot del 34-članskega konzorcija EORTC–ESTRO OligoCare objavili članek o priporočilih v zvezi s kombiniranjem stereotaktične radioterapije zasevkov in tarčne oz. imunoterapije (Metastases-directed stereotactic body radiotherapy in combination with targeted therapy or immunotherapy: systematic review and consensus recommendations by the EORTC–ESTRO OligoCare consortium). Kako je prišlo do nastanka priporočil in članka?
K sodelovanju pri izdelavi priporočil sta nas povabila Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka (EORTC) in Evropsko združenje za radioterapijo in onkologijo (ESTRO), ki sta združila moči in ustanovila platformo E2-RADIatE, znotraj katere od leta 2020 sodelujemo v evropski opazovalni raziskavi OligoCare pod vodstvom doc. dr. Ivice Ratoša. V to raziskavo vključujemo bolnike z oligometastatskim rakom, ki so obsevani z ablativno stereotaktično tehniko (SBRT). Po številu vključenih bolnikov sodi Onkološki inštitut Ljubljana med 10 najaktivnejših centrov. Namen raziskave je spremljanje bolnikov z majhnim bremenom metastatske bolezni (oligometastatska bolezen), pri katerih je kot del strategije zdravljenja dodana lokalna odstranitev vse znane bolezni. To poleg npr. kirurgije vključuje predvsem obsevanje zasevkov s tehniko SBRT. Kljub vse pogostejši uporabi SBRT v rutinski klinični praksi pa je malo informacij o varnosti kombiniranja SBRT s sodobnim tarčnim zdravljenjem ali imunoterapijo in premalo dokazov na visoki ravni za usmerjanje klinične odločitve. Da bi razširili naše znanje in poenotili prakso, je bil v okviru projekta OligoCare sprožen proces konsenza, ki ga je sestavljala mednarodna skupina strokovnjakov s področja SBRT za oligometastatsko bolezen iz ESTRO in EORTC. Cilj je bil doseči soglasje o varnosti in praksi SBRT v kombinaciji s tarčnimi zdravili pri bolnikih z oligometastatsko boleznijo.
Kaj je stereotaktična radioterapija zasevkov (stereotactic body radiotherapy – SBRT) in kdaj v onkološkem zdravljenju se uporablja?
Stereotaktično obsevanje je visoko natančna, neinvazivna in slikovno vodena oblika hipofrakcioniranega obsevanja, s katero tumorsko tkivo prejme od 1 do 8 visokodoznih obsevalnih odmerkov. S SBRT smo sposobni obsevati s 3x višjo biološko ekvivalentno dozo v primerjavi s konvencionalnim obsevanjem, kar je bilo v preteklosti nepredstavljivo. Za varno in učinkovito izvajanje SBRT so tehnične zahteve zelo stroge zaradi visokih doz in bližine kritičnih organov. Je razmeroma mlada obsevalna tehnika, ki se je razvila iz stereoradiokirurgije možganskih zasevkov. Sprva se je uveljavila za radikalno zdravljenje zgodnjega raka pljuč pri bolnikih s kontraindikacijo za kirurški poseg. Uporaba se je razširila na obsevanje primarnih tumorjev jeter, ledvic in prostate. V zadnjih letih je postala del radikalnega pristopa k zdravljenju oligometastatske bolezni in izoliranega napredovanja (oligoprogres) razsejane bolezni na sistemskem zdravljenju ali oligoostanka bolezni. Zadnji podatki v literaturi kažejo tudi na odlično učinkovitost pri paliativnem zdravljenju kostne bolečine. Trenutno je zelo zanimivo raziskovanje imunomodulatornega učinka SBRT pri razsejani bolezni na zdravljenju z imunoterapijo. Uporablja se tudi pri nemalignih stanjih, npr. za zdravljenje refraktorne ventrikularne tahikardije. Kot vidite, se uporaba tehnike SBRT izrazito širi in v Sloveniji ne zaostajamo za Evropo. Prva ekipa z Onkološkega inštituta se je udeležila ESTRO-izobraževanja konec leta 2015, nato smo uvedli SBRT pljuč 2016, že 2017 smo obsevali prvo vretence, 2019 začeli z obsevanjem jeter in trebušne slinavke, 2020 z obsevanjem srca in 2021 z obsevanjem ostalih oligometastatskih mest v telesu. V letu 2016 smo npr. obsevali 9 bolnikov, v lanskem letu pa je bilo obsevanj s tehniko SBRT že preko 400.
Tarčne in imunoterapije so zaradi svoje učinkovitosti na številnih področjih povsem spremenile klinično prakso, na primer v revmatologiji. V onkologiji je za klinično presojo učinkovitosti novih terapij verjetno težava število različnih onkoloških bolezni in tudi dolgo opazovalno obdobje poteka bolezni. Kombinirane terapije pa k temu prinesejo še večjo raznolikost.
V primerjavi s tradicionalno kemoterapijo sta tarčno zdravljenje in imunoterapija pomembno izboljšala preživetje pri številnih rakih. Ravno zaradi hitrega učinka na preživetje (kratko opazovalno obdobje) in velikega števila bolnikov se je nova terapija najprej izkazala pri rakih s slabo prognozo, npr. pri razsejanem melanomu in nedrobnoceličnem raku pljuč (NDRP), kjer je revolucionirala temelje sistemskega zdravljenja. Npr. monoimunoterapija pri NDRP z visoko izraženostjo PD-L1 omogoča že 34 % 5-letno preživetje. Pri rakih z daljšim pričakovanim preživetjem je uveljavljanje novih terapij počasnejše, saj za dokaz učinkovitosti pogosto potrebujemo desetletje ali več. So pa nova zdravila že del klasičnega zdravljenja pri večini solidnih rakov, uveljavljajo se tudi pri omejenih stadijih v dopolnilnem zdravljenju. Vedno večje število bolnikov je zdravljeno s kombinacijo sistemskega zdravljenja in ablativnega obsevanja s SBRT z namenom dobre lokalne kontrole, dolge kontrole simptomov in izboljšanja preživetja predvsem oligometastatskih bolnikov. Ob hitrem uveljavljanju novih zdravil in obsevalnih tehnik pa žal znanje o varnosti takšnega zdravljenja zaostaja zaradi heterogenosti bolnikov, novih terapij, velikosti in mesta zasevkov ter značilnosti SBRT-obsevanja (doza in frakcionacija). Kombinacij je enostavno preveč, da bi jih lahko posamezno preverili v randomiziranih raziskavah.
Sestavljanja priporočil ste se po eni strani lotili z obsežno analizo literature, po drugi strani pa z delfsko metodo. Pri slednji gre za način predvidevanja ali odločanja, ki temelji na strukturiranem pridobivanju mnenj ekspertov za določeno problematiko. Čeprav ime metode izvira iz okultnega delfskega preročišča (oraklja), se izkaže za zelo uporabno pri vprašanjih, kjer konsenz ni enoznačen. Kako ste se lotili iskanja ekspertnega konsenza?
Najprej je bil opravljen sistematični pregled literature po PRISMA-kriterijih z upoštevanjem vrste raka, anatomske lokacije zasevka, doze in frakcionacije, vrste zdravila, časovne umestitve kombiniranega zdravljenja in prisotnosti pomembnih neželenih učinkov (stopnje ≥ 3). Izsledki analize so predstavljali bazo drugega dela projekta, v katerem je sodelovalo 28 evropskih centrov in kjer je bil dosežen konsenz po delfski metodi. Mnenja o kombiniranem zdravljenju so se zbirala s pomočjo spletnega vprašalnika, kjer so bile obravnavane tri strategije za zmanjšanje tveganja: (1) ali se lahko sistemsko zdravljenje izvaja istega dne kot SBRT ali ne; (2) ali obstaja prednostni časovni interval med izvajanjem SBRT in izvajanjem sistemskega zdravljenja in (3) ali se odmerek SBRT zmanjša, če se izvaja sočasno s sistemskim zdravljenjem, ali pa se isti biološko učinkovit odmerek porazdeli na večje število frakcij SBRT v kombinaciji s sistemskim zdravljenjem. Pred oddajo našega mnenja je bil sprejet konsenz znotraj Onkološkega inštituta v Ljubljani za vsako strategijo pri vsakem zdravilu in lokaciji obsevanja posebej. Po prvem krogu zbiranja mnenj je sledil drugi krog, ki je bil namenjen predvsem ponovni presoji vprašanj, kjer so bila mnenja zelo deljena. Konsenz je bil dosežen, če se je strinjalo > 75 % vključenih centrov.
Med imunoterapevtiki ste analizirali predvsem vpliv monoklonskih protiteles, ki zavrejo kontrolne (inhibitorne) točke za aktivacijo limfocitov T, s tem pa nastane možnost citotoksičnega napada na rakasto tkivo. Kaj so pokazali rezultati?
Imunski pobeg preko različnih mehanizmov je pogost vzrok za nastanek različnih vrst raka. Tumorske celice z izražanjem snovi na svoji površini se povežejo z limfociti T, aktivirajo negativne regulatorne poti in neposredno zavrejo gostiteljev imunski odziv. S protitelesi, ki se vežejo na imunske kontrolne točke, preprečimo zaviralni vpliv rakavih celic, limfociti T prepoznajo tumorske celice kot tuje in jih uničijo. V klinični praksi se uporabljajo zaviralci imunskih kontrolnih točk CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte protein-4), PD-1 (programmed cell death-1) ter PD-L1 (programmed cell death-ligand 1). Učinek terapije na imunski odgovor traja dolgo časa, tako da se pri načrtovanju kombiniranega zdravljenja ne moremo zanašati na razpolovno dobo zdravila. Zato velja, da je zdravljenje s SBRT sočasno, če je obsevanje izvedeno ≤ 30 dni pred/po aplikaciji imunoterapije. Prospektivne raziskave kažejo na nizko verjetnost pomembnih neželenih učinkov pri SBRT in sočasnem zdravljenju z anti-PD-1/PD-L1 in srednje tveganje (11–20 %) pri sočasnem obsevanju prsnega koša ali trebuha z anti-CTLA-4. Zaradi široke definicije sočasnega zdravljenja pa konsenz glede časovne umestitve SBRT ob zdravljenju z inhibitorji kontrolnih točk ni bil dosežen. Še vedno večina centrov sistemskega zdravljenja ne bi prekinjala in obeh modalitet zdravljenja ne bi izvajala v istem dnevu. Doseženo pa je bilo soglasje, da se doze in frakcionacije SBRT ne spreminja za noben obsevan organ.
Nasprotno pa se je kombinacija z dvema zdraviloma (anti-CTLA4/PD-1) v kombinaciji s SBRT izkazala za terapijo z visoko verjetnostjo pomembne toksičnosti, še posebej pri obsevanju prsnega koša. Dosežen je bil konsenz, da se sistemsko zdravljenje ne aplicira znotraj enega tedna pred/po SBRT in da ni treba prilagajati doze in frakcionacije SBRT.
Druga skupina so monoklonska protitelesa, ki zavirajo tumorsko rast z vezavo na specifične molekularne tarče.
Monoklonska protitelesa so biološka zdravila v pravem pomenu besede, saj so pridobljena z biotehnološkimi postopki. Delujejo z vezavo na receptor na površini celice, kjer nato inhibirajo aktivacijo signalnih poti in zavrejo tumorsko rast. V kliniki se največ uporabljajo monoklonska protitelesa proti receptorju za epidermalni rastni dejavnik (HER-2, EGFR) in proti receptorju za žilni rastni dejavnik (VEGF). V literaturi je zelo malo podatkov o sočasnem zdravljenju s SBRT in monoklonskimi protitelesi. Imamo samo omejene podatke o srednji verjetnosti neželenih učinkov pri sočasnem obsevanju trebuha in bevacizumabu ter pri ponovnem obsevanju rakov glave in vratu sočasno z anti-EGFR. Zato je bil dosežen konsenz, da je pred obsevanjem potreben premor vsaj en teden pred/po aplikaciji anti-EGFR in anti-VEGF, pri slednjem je treba narediti premor z vsaj enim ciklusom zdravljenja. Kljub temu da v literaturi ni nobenih podatkov o varnosti sočasne SBRT in anti-HER2, je bilo za trastuzumab in pertuzumab doseženo soglasje, da zdravljenja ni treba prekinjati, premor ni potreben in ni minimalnega potrebnega časa do SBRT. Predvidevanje o varnosti je pri ekspertih verjetno izhajalo iz izkušenj sočasnega konvencionalnega obsevanja.
Čedalje pomembnejšo vlogo med tarčnimi zdravili imajo encimski inhibitorji male molekulske mase.
Gre za zdravila, ki jih pridobivamo s kemično sintezo in se lahko jemljejo v obliki tablet. Zaradi majhnosti lahko prodrejo v celice, kjer inhibirajo encime, s čimer zavrejo signalne poti v celici ali povzročijo genetske spremembe. Večinoma se uporabljajo v monoterapiji ali kombinaciji pri bolnikih z metastatskim rakom s t.i. driver mutacijami v tumorskih celicah. Pri teh bolnikih so ta zdravila popolnoma spremenila način zdravljenja, izrazito izboljšala prognozo in spremenila potek takšne bolezni. Po določenem času zdravljenja se pri bolnikih razvije odpornost na zdravilo, zelo pogosto najprej samo v enem klonu celic. To opazujemo kot izolirano rast samo enega zasevka ali samo primarnega tumorja, kar opisujemo kot oligoprogres. S SBRT teh rezistentnih klonov lahko podaljšamo čas delovanja tarčnih zdravil in podaljšamo preživetje bolnika. Izredno omejene retrospektivne podatke o varnosti sočasnega zdravljenja imamo za mTKI, mTOR, inhibitorje EGFR, ALK in CDK4/CDK6. Varnost BRAFi in MEKi pa opisuje samo ena raziskava na štirih bolnikih. Za ostale male molekule (ROS1i, NTRKi, RETi, METi, PARPi) v literaturi ni nobenih podatkov. Večinoma avtorji ne poročajo o višji toksičnosti kombiniranega zdravljenja, z izjemo obsevanja trebuha sočasno s sorafenibom. Pomanjkanje izkušenj kombiniranega zdravljenja se kaže tudi v konsenzu, ki ni bil dosežen v nobeni časovni opredelitvi sočasnega zdravljenja, z izjemo sunitiniba, sorafeniba, BRAFi in MEKi, ki jih prekinemo za dva tedna pred/po SBRT. Zelo nedvoumen in konsistenten pa je konsenz o dozi in frakcionaciji SBRT, ki je ne spreminjamo za nobeno kombinacijo zdravila/mesta obsevanja.
Naloga, ki ste se je kot skupina s člankom lotili, je zaradi številnih entitet metastatskih bolezni in kombinacij SBRT s številnimi različnimi zdravili zelo težka. Kako zadovoljni ste z vidika praktičnega onkologa z rezultatom in kako bi se s to problematiko kazalo ukvarjati v prihodnje?
Ravno zaradi težke naloge v prvem krogu nismo dosegli konsenza pri velikem številu strategij. V drugem krogu je bil zato umaknjen možen odgovor »ne vem«. Tako smo bili centri prisiljeni, da kljub pomanjkanju izkušenj posameznikov na osnovi objavljenih dokazov sprejmemo najboljšo klinično odločitev za posamezno situacijo. Za marsikatero redkejšo kombinacijo še vedno nimamo konsenza. Kljub temu je bil namen oblikovanja priporočil dosežen, saj bo poenotil evropsko prakso in že pomaga onkologom pri odločitvah v vsakodnevni klinični praksi. Odločitev o načinu kombiniranega zdravljenja je namreč lahko izredno zahtevna. Na eni strani tvegamo povečane sočasne neželene učinke in na drugi strani napredovanje bolezni ob prekinitvi sistemskega zdravljenja med obsevanjem. S pomočjo priporočil je sedaj to vsekakor lažje. Enotna evropska praksa je pomembna tudi v luči zbiranja podatkov o varnosti in učinkovitosti kombiniranega zdravljenja. Zaradi heterogenosti različnih kombinacij je pomembno, da so zdravljenja podobna in da se podatki zbirajo v prospektivnih raziskavah na mednarodni ravni. V prospektivni registrski raziskavi EORTC/ESTRO OligoCare je vključenih sedaj že 2000 bolnikov. Takšne baze ne more doseči nobena posamezna država in je sodelovanje Slovenije zelo pomembno. Na podlagi pridobljenih podatkov se bodo tudi jasneje pokazala specifična vprašanja, za katera bomo v prihodnje lahko načrtovali interventne in randomizirane klinične raziskave, ki bodo seveda prav tako potekale na mednarodni ravni.
VEČ O ZDRAVNICI
Doc. dr. Jasna But Hadžić, dr. med., je specialistka onkologije z radioterapijo. Od l. 2006 je zaposlena v sektorju radioterapije na Onkološkem inštitutu Ljubljana ter od l. 2017 na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani, kjer je zadnji dve leti predstojnica Katedre za onkologijo. Njeno strokovno, znanstveno in raziskovalno področje zanimanja so sodobne obsevalne tehnike, njihovo uvajanje v klinično prakso in zagotavljanje kakovosti v obsevalnem postopku. Sprva je delovala predvsem na področju rakov prebavil, kjer so s sodelavci uvedli pripravo za obsevanje na PET CT, nato še na MRI. V okviru doktorske disertacije, pod vodstvom izr. prof. dr. Vaneje Velenik, je uvedla hipofrakcionirano intenzitetno modulirano tehniko obsevanja (IMRT) v predoperativno zdravljenje raka danke. Od 2017 je članica tima za zdravljenje tumorjev torakalnih organov. Ob zdravljenju pljučnega raka se v zadnjih letih ukvarja z uvajanjem novih tehnik in raziskavami s področja stereotaktičnega obsevanja, slikovno vodene radioterapije in imunomodulatornega učinka obsevanja. Je soavtorica številnih obsevalnih protokolov, nacionalnih priporočil zdravljenja in znanstvenih prispevkov. Sodelovala je v mednarodnih EORTC-raziskavah RAPIDO in TOP GEAR ter je članica EORTC/ESTRO OligoCare. Poučuje onkologijo na Medicinski fakulteti v Ljubljani ter vadbo pri onkoloških bolnikih na Fakulteti za šport v Ljubljani. Je sourednica revije Onkologija.
AVTOR: Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, alojz.ihan@mf.uni-lj.si
Članek je objavljen v reviji ISIS >>>
